Genómica: conocimiento

El cáncer colorrectal (colorectal cancer, CRC) es el tercer diagnóstico de cáncer más común entre hombres y mujeres en Estados Unidos^1-3. Si bien se reconoce que el cáncer es una enfermedad tanto de factores genéticos como ambientales, la creciente literatura ha demostrado la función de la microbiota en la formación entornos inflamatorios y fomento del crecimiento de tumores⁴. La microbiota son los microorganismos asociados con el cuerpo humano.

"El CRC surge de (…) aspectos genéticos, epigenéticos y ambientales".

Una revisión reciente publicada este año en Oncogene describe la posible importancia de la modulación de la microbiota intestinal y proporciona alguna evidencia de que puede tener una función fundamental en la prevención y el tratamiento del CR⁵. La modulación de la microbiota intestinal es una estrategia novedosa que tiene como objetivo revertir el desequilibrio microbiano. Los autores describen cinco estrategias diferentes para la modulación de la microbiota, incluidos sus posibles beneficios y riesgos para el tratamiento del CRC: 1) probióticos, 2) prebióticos, 3) posbióticos, 4) antibióticos y 5) trasplante de microbiota fecal (fecal microbiota transplantation, FMT).

1. Probióticos
Los probióticos son bacterias vivas y beneficiosas que ayudan al sistema digestivo humano. La administración de probióticos puede ayudar en el tratamiento del CRC al ocupar el tejido del huésped y prevenir la colonización de bacterias patógenas al resistir la colonización, modular la inmunidad y mejorar la función de barrera intestinal.

Resistencia a la colonización: los probióticos pueden prevenir el crecimiento de bacterias patógenas dañinas al liberar proteínas que se dirigen a las bacterias dañinas y reducir el pH en el tracto gastrointestinal para hacer que el ambiente sea más ácido e inhabitable. También compiten contra patógenos por los mismos nutrientes y ubicación, por lo que los patógenos no pueden sobrevivir.

Modulación de la inmunidad: los probióticos también modifican la respuesta del sistema inmunitario para reducir la inflamación del colon o mejorar la inmunidad antitumoral. Para que los probióticos reduzcan la inflamación del colon, activan las células que son responsables de procesar el material extraño en el cuerpo, lo que genera la reducción de otras células que causan inflamación y la activación de otras que tienen actividad antiinflamatoria. Por otro lado, los probióticos también tienen el potencial de mejorar la inmunidad antitumoral, que es un mecanismo de defensa natural al modular diferentes células del sistema inmunitario. En consecuencia, esta cascada de reacciones en el cuerpo reduce la expresión de proteínas involucradas en la formación de tumores.

Mejora de la función de barrera intestinal: por último, los probióticos pueden producir proteínas de unión estrecha, células epiteliales y secreciones gelatinosas llamadas mucina. Todas son esenciales para crear una barrera fuerte de la mucosa intestinal que asegure la contención adecuada de los contenidos indeseables dentro del intestino mientras se conserva la capacidad de absorber nutrientes.

Una de las preocupaciones de seguridad con respecto al uso de probióticos es el riesgo de translocación bacteriana, en la que las bacterias del tracto gastrointestinal posiblemente pueden diseminarse a otras partes del cuerpo. Un segundo problema es la posible transmisión de genes resistentes a la microbiota residente y el aumento de la resistencia a los antimicrobianos. Los genes resistentes a los antibióticos pueden ser perjudiciales y más difíciles de tratar, ya que las bacterias sobrevivirían a los efectos de los antibióticos diseñados para combatirlas.

2. Prebióticos
Los prebióticos son compuestos en los alimentos que alimentan a las bacterias beneficiosas en el intestino. Pueden estimular el crecimiento probiótico y producir ácidos grasos de cadena corta, incluidos acetato, propionato y butirato. También evitan que los patógenos se adhieran a las células epiteliales o superficiales del tracto gastrointestinal (GI). Los estudios han demostrado que el propionato y el acetato pueden desempeñar una función en la supresión de la inflamación del colon y la protección del huésped contra la infección intestinal^{6, 7}. Además, las moléculas prebióticas tienen propiedades antiadhesivas antipatógenas similares a las de una vacuna diseñada para bloquear la unión de un virus a las células huésped.

3. Posbióticos
Los posbióticos son una forma inactivada e inmovilizada de probióticos. Pueden proporcionar citotoxicidad selectiva contra las células tumorales y proteger el epitelio intestinal inhibiendo la apoptosis o muerte celular de las células epiteliales normales y secretando inmunoglobulina A, que es un anticuerpo que desempeña un papel crucial en la función inmunitaria de las membranas mucosas. Curiosamente, puede ser una alternativa más segura, en comparación con la ingesta de formas activas de microorganismos⁸. Además, no se han informado preocupaciones de seguridad con respecto a los prebióticos y los posbióticos.

4. Antibióticos
Los antibióticos son enfoques prometedores para revertir un gran desequilibrio de la microbiota y restaurar la homeostasis. Los antibióticos son medicamentos que ayudan a detener las infecciones causadas por bacterias. Pueden matar directamente las bacterias patógenas dañinas. No obstante, un problema de seguridad es que tienen actividades antimicrobianas no selectivas que pueden conducir a otro estado de disbiosis al matar la microflora comensal inofensiva que regula la actividad anticancerosa.

5. Trasplante de microbiota fecal (FMT)
FEl FMT es una preparación fecal de un donante de heces sano y cuidadosamente seleccionado que se trasplanta al colon de un paciente enfermo en un esfuerzo por repoblar su microbioma con diversos microorganismos. Sin embargo, puede conllevar el riesgo de transmitir patógenos o genes causantes de enfermedades desde fuentes externas al receptor, que es otra preocupación que debe considerarse antes de su uso apropiado.

"Desarrollar una terapia de microbioma personalizada puede ser la clave para un tratamiento clínico exitoso".

En resumen, la revisión publicada que antes se discutió brevemente proporciona una lógica general de cómo las estrategias de modulación del microbioma intestinal pueden mantener de manera saludable el entorno floral intestinal y, en última instancia, servir de tratamiento para el CRC. Si bien se ha establecido el marco teórico de las funciones genéticas de la microbiota y las vías moleculares, su efecto clínico directo sobre el CRC requiere más investigación en ensayos con animales y humanos. Algunos estudios recientes parecen ser prometedores, ya que han implementado la manipulación de la microbiota intestinal en modelos de ratones in vitro que ocasionan la regulación decreciente de la inflamación y la reducción de la exposición a la genotoxina (una sustancia venenosa que daña el ADN), que son ambos mecanismos plausibles para la protección del CRC9. Sería emocionante ver la terapia personalizada del microbioma implementada en la práctica clínica en un futuro próximo.

Referencias

1. Thanikachalam K, Khan G. Colorectal Cancer and Nutrition. Nutrients. 2019;11(1):164. Published 2019 Jan 14. doi:10.3390/nu11010164
2. Mármol I, Sánchez-de-Diego C, Pradilla Dieste A, Cerrada E, Rodriguez Yoldi MJ. Colorectal Carcinoma: A General Overview and Future Perspectives in Colorectal Cancer. Int J Mol Sci. 2017;18(1):197. Published 2017 Jan 19. doi:10.3390/ijms18010197
3. Amersi F, Agustin M, Ko CY. Colorectal cancer: epidemiology, risk factors, and health services. Clin Colon Rectal Surg. 2005;18(3):133‐140. doi:10.1055/s-2005-916274
4. Brennan CA, Garrett WS. Gut Microbiota, Inflammation, and Colorectal Cancer. Annu Rev Microbiol. 2016;70:395-411. doi:10.1146/annurev-micro-102215-095513
5. Fong W, Li Q, Yu J. Gut microbiota modulation: a novel strategy for prevention and treatment of colorectal cancer. Oncogene. 2020;39(26):4925-4943. doi:10.1038/s41388-020-1341-1
6. Tong LC, Wang Y, Wang ZB, et al. Propionate Ameliorates Dextran Sodium Sulfate-Induced Colitis by Improving Intestinal Barrier Function and Reducing Inflammation and Oxidative Stress. Front Pharmacol. 2016;7:253. Published 2016 Aug 15. doi:10.3389/fphar.2016.00253
7. Fukuda S, Toh H, Hase K, et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature. 2011;469(7331):543-547. doi:10.1038/nature09646
8. Konstantinov SR, Kuipers EJ, Peppelenbosch MP. Functional genomic analyses of the gut microbiota for CRC screening. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(12):741-745. doi:10.1038/nrgastro.2013.178
9. Rafter J, Bennett M, Caderni G, et al. Dietary synbiotics reduce cancer risk factors in polypectomized and colon cancer patients. Am J Clin Nutr. 2007;85(2):488-496. doi:10.1093/ajcn/85.2.488